Белок можно представить как очень длинное слово, составленное из двадцати видов букв — аминокислот.

Но это слово мало просто правильно написать.

После создания цепочка должна свернуться в определённую трёхмерную конструкцию. От этой формы зависит, сможет ли белок переносить вещества, передавать сигналы, ускорять химические реакции, распознавать другие молекулы или выполнять одну из тысяч иных функций внутри организма.

Убрать из такой последовательности несколько фрагментов значительно сложнее, чем сократить предложение.

Удалённая аминокислота может оказаться частью активного центра. Может удерживать нужный изгиб молекулы. Может взаимодействовать с десятками других участков цепочки. Даже небольшое изменение способно нарушить сворачивание всей конструкции и превратить работающий белок в бесполезный набор аминокислот.

Поэтому исследователи довольно давно умеют заменять в белках отдельные участки, но глубокая перестройка существующей молекулы остаётся трудной задачей.

Система Raygun, представленная исследователями Университета Дьюка и описанная 29 июля в журнале Nature, предлагает другой подход. Она может брать существующий белок за основу, изменять его длину, вставлять и удалять аминокислоты, а также заменять значительную часть последовательности. При этом модель старается сохранить общую структуру молекулы и её функционально важные участки.

Название Raygun отсылает к фантастическому «уменьшающему лучу». Однако модель умеет не только сокращать белки, но и увеличивать их.

Исследователь задаёт ей исходную последовательность и фактически управляет двумя параметрами. Первый определяет, насколько сильно новый вариант должен отличаться от оригинала. Второй задаёт желаемую длину будущего белка. После этого система предлагает новые последовательности, в которых замены, вставки и удаления согласованы между собой.

Это принципиально отличается от попытки механически отрезать несколько фрагментов.

Raygun обучалась на естественных белковых последовательностях и, по замыслу авторов, усвоила некоторые закономерности их эволюции. За миллиарды лет природа не только заменяла в белках отдельные аминокислоты, но и добавляла и удаляла целые участки. При этом удачные варианты сохранялись, а неработающие исчезали.

Модель пытается воспроизвести этот процесс вычислительно — только не за миллионы поколений, а за доли секунды.

Главное техническое решение заключается в том, что система представляет белок не просто как цепочку переменной длины, а как вероятностное распределение фиксированной размерности. Благодаря этому она может сопоставлять друг с другом белки разной длины и создавать сокращённые или расширенные варианты одной конструкции. Генерация одного кандидата занимает около 0,3 секунды, после чего результаты можно дополнительно отбирать с помощью других вычислительных методов.

В компьютерных экспериментах Raygun обычно сокращала белки на 10–25 процентов, а в отдельных случаях — более чем наполовину. Она могла также увеличивать их и заменять свыше половины аминокислот, сохраняя при этом сходство предсказанной пространственной структуры с исходной.

Но предсказанная структура ещё не означает, что молекула действительно будет работать.

Поэтому часть созданных вариантов исследователи проверили в живых клетках.

Сначала они уменьшили флуоресцентные белки — молекулы, которые светятся и используются биологами как метки. С их помощью можно наблюдать за движением и поведением других белков внутри клетки. Однако сама светящаяся метка иногда оказывается слишком крупной и мешает работе маленькой молекулы, к которой её присоединяют.

Из восьми проверенных сокращённых вариантов шесть сохранили способность светиться. Два созданных белка оказались короче 96 процентов известных флуоресцентных белков, собранных в специализированной базе данных. Правда, их свечение было довольно слабым, поэтому перед практическим использованием конструкции придётся дополнительно улучшать.

Затем система уменьшила TurboID — искусственный фермент, который используется для изучения белковых взаимодействий внутри клетки. Некоторые сокращённые варианты сохранили ферментативную активность. Однако наиболее радикально уменьшенная конструкция работала недостаточно хорошо: белок удалось получить, но значимой активности он не показал.

Наконец, исследователи пошли в обратную сторону и увеличили эпидермальный фактор роста EGF — белок, участвующий в передаче сигналов, связанных с ростом и восстановлением клеток. Некоторые созданные варианты связывались с его рецептором лучше, чем исходная природная молекула.

Это важно: Raygun не просто растягивает или сжимает белковую последовательность, как изображение на экране. В отдельных случаях изменение размера одновременно меняет свойства молекулы.

Уменьшенные белки могут быть особенно полезны для генной терапии.

Ген, содержащий инструкцию по сборке белка, необходимо каким-то образом доставить в клетку. Часто для этого используются модифицированные вирусы, но количество генетического материала, которое они способны переносить, ограничено. Большой белок может просто не поместиться в выбранную систему доставки.

Если его удастся уменьшить, сохранив необходимую функцию, в вирусный носитель можно будет поместить сам ген, дополнительные управляющие элементы или несколько связанных конструкций.

Компактные белки могут также оказаться удобнее для создания биологических датчиков, флуоресцентных меток и исследовательских инструментов. Увеличение или более глубокая перестройка молекул, в свою очередь, позволяет искать варианты с новым сродством к рецепторам, другой устойчивостью или изменённой активностью.

Но пока Raygun не является редактором, в котором можно открыть любой белок, нажать «уменьшить на 30 процентов» и получить готовое лекарство.

Большая часть предложенных конструкций оценивается сначала вычислительно. В клетках проверены лишь несколько типов белков. Некоторые варианты сохранили форму, но работали слабо или не проявили нужной активности. И даже успешная работа в лабораторной клеточной системе ещё ничего не говорит о безопасности и эффективности молекулы в организме человека.

Система создаёт кандидатов.

Дальше их необходимо производить, испытывать, отбраковывать и улучшать традиционными методами молекулярной биологии.

Однако значение работы от этого не становится меньше.

Несколько лет назад главный прорыв ИИ в биологии заключался в том, что системы вроде AlphaFold научились с высокой точностью предсказывать, какую форму примет известная последовательность аминокислот.

Это был ответ на вопрос: что получится, если белок уже записан?

Следующий этап — создание совершенно новых белков под заданную функцию.

Raygun предлагает ещё одно направление: не строить молекулу с чистого листа, а редактировать то, что уже создано природой.

Не просто заменить одну букву.

Не просто угадать форму.

А сократить молекулу, добавить к ней новые фрагменты, переписать значительную часть последовательности — и попытаться сохранить её внутреннюю логику.

Возможно, именно так искусственный интеллект постепенно превращается из наблюдателя биологии в её инженера.

Природа создавала белки методом проб и ошибок на протяжении миллиардов лет.

Теперь человек пытается прочитать оставленный ею текст — и впервые получает инструменты, позволяющие не только понимать его, но и осторожно редактировать.